衰老和死亡是人類永恒的挑戰(zhàn)，雖然長生不老在可預(yù)見的將來都難以實現(xiàn)，但減緩或者逆轉(zhuǎn)衰老是否可能?
上圖中的兩只小鼠，左邊的毛發(fā)烏黑濃密，雙目明亮，動作輕盈;而右邊的毛發(fā)斑白稀疏，眼神暗淡，步履蹣跚。若不提前告知，誰也想象不到它們是一對年齡一致的同胞姐妹。
右邊的小鼠經(jīng)歷了兩年(相當(dāng)于人類70歲)的自然衰老，而左邊的那只在同樣的兩年里，借助哈佛大學(xué)在衰老醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最前沿成果NAD+前體 β-煙酰胺單核甘酸(即NMN)，成功使衰老速度降低到自然狀態(tài)的2/3以下!
這一神奇結(jié)果是人類歷史上首次僅通過簡單外部干預(yù)而使兩只遺傳背景完全相同的動物(相當(dāng)于人類的同卵雙生兄弟/姐妹)獲得了完全不同的衰老速度。
當(dāng)然，無論實驗室中的結(jié)果如何激動人心，對我們來說最重要的問題還是：這一劃時代突破距離我們享用得到的實際產(chǎn)品還有多遠(yuǎn)?
2018年5月18日，美國生物技術(shù)企業(yè)Herbalmax在歷經(jīng)數(shù)年的成果轉(zhuǎn)化攻關(guān)后，首次將此目前已知的經(jīng)實驗確認(rèn)可顯著抑制衰老并延長壽命的科研成果NAD+前體β-煙酰胺單核苷酸(NMN)轉(zhuǎn)化為實際產(chǎn)品Reinvigorator(中文名“瑞維拓”)，成為首款通過安全性評估及臨床反饋的成熟型NMN產(chǎn)品，并推向市場。這一消息引起了廣泛關(guān)注，海外的雅虎、Business Insider、MarketWatch，國內(nèi)的新浪、中國日報等媒體紛紛報道。
然而如前文所言，這聽起來是否過于神奇?這要從衰老的本質(zhì)及相關(guān)研究的演進(jìn)說起。
長期以來，人們一直有一個普遍的錯誤認(rèn)識，即衰老是一個不可避免的身體內(nèi)在程序。但直至目前，并沒有明確的證據(jù)表明這種基因程序的存在。盡管限制細(xì)胞分裂次數(shù)的端粒機制的存在似乎支持程序性衰老理論，但然而實際研究表明，細(xì)胞衰亡更多是由于DNA損傷而非端粒損失引起的。兩大主流衰老理論：體細(xì)胞突變理論及線粒體(細(xì)胞內(nèi)的能量工廠)DNA損傷理論的基礎(chǔ)均是DNA損傷隨年齡增長的積累導(dǎo)致細(xì)胞機能和再生能力的喪失。
而且，相比自然突變，外界環(huán)境對DNA損傷的影響更為顯著，環(huán)境污染、藥物、輻射等外因都會加快DNA損傷的積累，導(dǎo)致衰老進(jìn)程的加速。這也是基因相同的同卵雙胞胎在不同環(huán)境下衰老速度和壽命可以產(chǎn)生極大差異的根本原因。
當(dāng)細(xì)胞核內(nèi)的DNA損傷積累到一定程度，即會促發(fā)細(xì)胞的凋亡。而線粒體中的mtDNA損傷達(dá)到較高水平則會阻礙ATP生產(chǎn)，即生物能量的供應(yīng)，這也是造成細(xì)胞衰老的重要因素。針對這些DNA損傷，我們的細(xì)胞都具有一定的修復(fù)能力，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)充分表明壽命長短和DNA修復(fù)之間存在顯著關(guān)系。無論在細(xì)胞還是分子水平上，DNA修復(fù)能力都是衰老速度的一個重要決定因素。
然而，細(xì)胞的DNA修復(fù)能力會隨著年齡的增加而逐漸降低。因此，揭開這背后的原因便成了抑制和減緩衰老的關(guān)鍵所在。
2013年，一項由哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授大衛(wèi)·辛克萊爾實驗室進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)Sirtuins蛋白家族的活性與體內(nèi)的一種輔酶NAD+密切相關(guān)。隨后的研究表明，NAD+既是DNA修復(fù)系統(tǒng)的重要原料，又是細(xì)胞核與線粒體間的關(guān)鍵聯(lián)絡(luò)因子。
但是，NAD+的體內(nèi)合成同樣會因DNA損傷的積累而下降。數(shù)據(jù)顯示，NAD+在人體內(nèi)的含量在30歲后便會急速下降，細(xì)胞中NAD+含量的降低會反過來削弱DNA的修復(fù)能力，加速DNA損傷的積累，繼而導(dǎo)致NAD+的進(jìn)一步減少，形成衰老越來越快的惡性循環(huán)。
因此，通過維持細(xì)胞內(nèi)充足的NAD+來打破這一惡性循環(huán)，保持DNA的自我修復(fù)能力，使年齡增長帶來的DNA損傷得以有效修復(fù)，正是抑制衰老的關(guān)鍵。
可是難點在于，NAD+由于分子量過大，無法直接以口服方式攝取至細(xì)胞內(nèi)予以補充。NAD+的補充只有通過攝取分子量較小的NAD+前體物質(zhì)來實現(xiàn)。接下來的幾年間，哈佛大學(xué)的辛克萊爾實驗室和華盛頓大學(xué)的今井真一郎實驗室先后獨立證實了通過口服攝取一種天然存在于體內(nèi)的NAD+前體物質(zhì)——β-煙酰胺單核苷酸(NMN)，可以有效提高血液、皮膚、肌肉，心臟，大腦等身體各個器官內(nèi)的NAD+含量，并顯著抑制衰老引起的新陳代謝下降及體重上升。不僅如此，服用NAD+前體物質(zhì)β-煙酰胺單核苷酸(NMN)的老年動物體內(nèi)的ATP含量也恢復(fù)到了青年動物的水平。
這些發(fā)現(xiàn)使NAD+前體物質(zhì)β-煙酰胺單核苷酸(NMN)迅速成為衰老醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點，短短幾年間已有發(fā)表于《細(xì)胞》、《自然》、《科學(xué)》等權(quán)威學(xué)術(shù)期刊的近百篇論文對NAD+前體NMN的抑制衰老功效及NMN的作用機理進(jìn)行了詳細(xì)闡述。
2016-2018年間，哈佛大學(xué)、華盛頓大學(xué)、日本慶應(yīng)大學(xué)等頂尖科研機構(gòu)分別從逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮、提升體能，抑制衰老引起的認(rèn)知能力下降，逆轉(zhuǎn)血管死亡、保護(hù)心腦血管功能等多個角度對NAD+前體物質(zhì)NMN的抗衰老效應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)評估。結(jié)果一致表明，NAD+前體物質(zhì) NMN在抑制衰老方面具有全方位的顯著效果。比如在2018年3月發(fā)表于《細(xì)胞》的最新研究報告中， NAD+前體物質(zhì)NMN成功逆轉(zhuǎn)了老齡動物的肌肉萎縮和血管死亡，并極大增強了動物的活力，服用NMN的高齡動物體力超過同齡動物60%以上。最令人吃驚的是，口服NMN帶來的NAD+回升，可以使與人類相近的實驗動物的壽命延長30%以上。
自此，NAD+前體物質(zhì)——β-煙酰胺單核苷酸(NMN)正式被確認(rèn)為世界上首種經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)實驗證實可以有效逆轉(zhuǎn)并抑制衰老、延長壽命的天然物質(zhì)。同時，作為一種人體內(nèi)自然存在的成分，NAD+前體物質(zhì)NMN在所有實驗中均未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
基于NAD+前體物質(zhì)NMN的DNA修復(fù)功效，NASA(美國宇航局)已經(jīng)于2017年開始研究將NMN相關(guān)產(chǎn)品用于保護(hù)宇航員免受宇宙射線的傷害。
如此的神奇功效自然引發(fā)了各方對NAD+前體物質(zhì)NMN的強烈關(guān)注，然而將NAD+前體NMN產(chǎn)品化卻是一項巨大的挑戰(zhàn)。最直接的障礙便是NAD+前體NMN生產(chǎn)技術(shù)的復(fù)雜性導(dǎo)致價格極其昂貴。因此，NMN在過去僅作為科研材料面向研究機構(gòu)銷售，比如德國制藥巨頭默克旗下的Sigma-Aldrich 對NMN的公開報價為每500毫克10682.10元人民幣(2018年6月)。即便按照每月6000毫克的最低有效劑量計算，每人每年服用NMN的成本也將高達(dá)156萬元人民幣。因此，在過去幾年中，NMN僅作為一些身份特殊的人以及參與相關(guān)研究的科學(xué)家才有機會服用的奢侈品而存在。 此外，NMN的吸收效率及穩(wěn)定性難以控制，對NMN口服產(chǎn)品的配方設(shè)計及整個生產(chǎn)流程和儲運環(huán)境要求極其苛刻。
據(jù)了解，將NAD+前體物質(zhì)NMN產(chǎn)品成功商品化的Herbalmax公司是一家總部位于美國生物技術(shù)公司，Herbalmax官方網(wǎng)站顯示其公司核心成員大多來自于加州理工學(xué)院、哥倫比亞大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)、加州大學(xué)洛杉磯分校等世界頂尖科研機構(gòu)。
Herbalmax公司在多年的詳盡實驗、安全性評估及臨床反饋之后推出了首個成熟型NAD+前體NMN衰老抑制劑瑞維拓，NMN的成本得以降低90%，才使得NMN口服產(chǎn)品大規(guī)模進(jìn)入普通高凈值人群的消費領(lǐng)域。
2018年，作為業(yè)內(nèi)首個成熟型NAD+前體NMN抑制衰老產(chǎn)品，瑞維拓被京東全球購引入中國市場后隨即引發(fā)了搶購風(fēng)潮，長期處于斷貨邊緣，并引發(fā)國內(nèi)保健品廠商的瘋狂山寨。
近10年來，以逆轉(zhuǎn)衰老、延長壽命為目標(biāo)的科技領(lǐng)域風(fēng)起云涌。據(jù)華爾街投行Merrill Lynch預(yù)測，NAD+/NMN等延緩人類死亡的相關(guān)技術(shù)已經(jīng)成為未來十年最大的投資熱點之一。在大型風(fēng)投資本的推動下，NMN(瑞維拓)已經(jīng)率先進(jìn)入了大眾消費領(lǐng)域，延壽續(xù)命也不再只是富人的專利，考慮到中國人口目前超過75歲的平均預(yù)期壽命，全面百歲時代似乎也已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。
關(guān)鍵字：β-煙酰胺單核苷酸、NMN、NAD+、瑞維拓、抑制衰老、延長壽命
