一、引言
肺癌在我國已成為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。每年的11月17日是“國際肺癌日”，呼吁大家共同關注肺癌這個“第一殺手”。
在肺癌患者中，存在一種被賦予“鉆石突變”之稱的基因——ALK基因。當肺癌患者拿到基因檢測報告后，若發(fā)現(xiàn)是ALK基因陽性突變，可謂是“不幸中的萬幸”。
為何這么說呢?一方面，ALK融合基因突變在非小細胞肺癌中的發(fā)生率較低，如同鉆石一樣罕見[2];另一方面，值得慶幸的是，ALK突變相應的靶向藥物，能為ALK融合基因突變患者帶來更好的臨床獲益和更長的生存期[3-5]!
既然是一種“萬幸”，肺癌患者們只要做好充足的抗癌之戰(zhàn)準備，就有可能獲得長生存的機會!今天，小編就帶大家走近ALK基因，從基因層面，拉開這場戰(zhàn)役的序幕!
二、鉆石突變持續(xù)突破，科學家不斷研發(fā)新藥物
ALK基因定位于人體2號染色體上，最早是在間變性大細胞淋巴瘤上被發(fā)現(xiàn)的，因而被命名為“間變性淋巴瘤激酶”。早在2007年，由日本Hiroyuki Mano博士帶領的研究團隊第一次證實了ALK融合基因是非小細胞肺癌的驅動基因[6]!在中國非小細胞肺癌患者中，ALK融合基因的發(fā)生率約為5.6%[7]。與EGFR突變基因類似，ALK突變在不吸煙患者中的比例較大，10%-15%的不吸煙肺癌患者有ALK融合基因突變[2.8]。
那么，ALK融合基因突變到底是如何誘導癌癥發(fā)生的呢?
科學家們發(fā)現(xiàn)ALK融合基因蛋白中有一個神秘的區(qū)域——“激酶域”，這個區(qū)域正是三磷酸腺苷(ATP)的“棲息地”。當ALK融合蛋白與ATP結合，便如同打開了潘多拉魔盒，激活了一系列下游信號的傳遞，從而促進了腫瘤的生存、生長和進展。
因此，想要阻止腫瘤肆虐生長，關鍵在于從源頭開始，阻礙ATP與ALK融合蛋白的結合[9]!這時候就輪到主角們——ALK抑制劑上場了。ALK抑制劑們在“ALK激酶域”工作崗位努力工作、恪盡職守，成功打敗了“ATP”，占據了ALK融合蛋白與ATP原結合位點，從而阻止ATP與ALK融合蛋白結合。ALK抑制劑的出現(xiàn)就像路障，專門封堵傳遞信號的通路，沒了生長信號，癌細胞失去了繼續(xù)增殖的“糧食”，自然也就被餓死了[9.10]。
圖片來源：參考文獻[9]
也正是因為ALK融合基因在非小細胞肺癌診治中十分重要，《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南(2023版)》推薦ALK為非小細胞肺癌患者的推薦檢測必檢基因之一*(1類推薦證據)[3]。更值得注意的是，包含CSCO指南在內的多項權威指南也強調，肺癌患者應通過基因檢測確定明確ALK融合基因突變后，才可使用ALK抑制劑，切勿盲目嘗試[3.4]。
*其他推薦必檢基因為：EGFR、ROS1、RET、BRAFV600 和MET14外顯子跳躍突變、KRAS、NTRK，均為1類推薦證據
可惜的是，雖然ALK抑制劑治療效果較好，但與大多數靶向藥一樣，肺癌患者使用ALK抑制劑難逃耐藥煩惱，最終導致疾病復發(fā)或進展。幸運的是，科學家們致力于ALK抑制劑的研發(fā)，為患者提供更多更優(yōu)的耐藥解決方案。截止至目前，國內共有7種ALK抑制劑獲批上市，處于“三代同堂”時期：一代以克唑替尼為代表;二代包含塞瑞替尼、阿來替尼等;三代則以洛拉替尼為代表。ALK抑制劑的推陳出新，也不斷幫助肺癌患者更好地克服“耐藥”難題。
三、打破用藥誤區(qū)，二代抑制劑為肺癌患者提供治療新思路
對于ALK靶向藥的使用，大部分患者誤以為只能遵循一種用藥策略：先用一代ALK抑制劑，耐藥后才能用二代藥，二代藥耐藥后才能用三代藥，將二代藥和三代藥放于二線及以后的治療。其實不然!
《中國腫瘤整合診治指南(CACA)-肺癌(2022年版)》指出，推薦二代ALK抑制劑用于一線治療[5]。在實際的臨床應用中，醫(yī)生也會基于患者的個體情況，推薦優(yōu)先使用二代ALK抑制劑，以幫助患者獲得更好的治療效果。那二代ALK抑制劑耐藥后，是不是只能用三代藥呢?并非如此!
近年來，隨著中國藥物研發(fā)的突飛猛進，由我國科學家團隊自主研發(fā)的二代ALK靶向藥依奉阿克的到來，在肺癌治療領域取得了突破性成果[11]。依奉阿克是小分子ALK/c-Met抑制劑，選擇性地抑制ALK、c-Met陽性細胞的生長，促使腫瘤消退。其關鍵臨床研究的基因檢測結果顯示，經依奉阿克治療后進展，患者G1202R突變的發(fā)生率低，且多數患者耐藥突變?yōu)長1196M和G1269A等，這部分患者還可能從其他二代ALK-TKI中獲益，為患者留出更多“治療后路”。
就在2023年8月，一項發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志(影響因子高達39.3)的臨床研究證實，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，不僅能夠改善ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存期，達到28.71個月*，有效地控制腫瘤的生長和擴散(對照組克唑替尼為11.96個月);還能夠提高患者顱內緩解率，達到78.95%**，更好地控制腦轉移(對照組克唑替尼為23.81%)[11]。
*為研究者評估的中位無進展生存期;
**為獨立評審委員會(IRC)評估的顱內緩解率
圖片來源：參考文獻[11]
四、總結
“沉舟側畔千帆過，病樹前頭萬木春”，依奉阿克所帶來的創(chuàng)新成果令人振奮!讓我們共同期待將來依奉阿克為肺癌患者們帶來更多治療驚喜!
五、參考文獻
1、鄭榮壽,張思維,孫可欣,等. 2016年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志, 2023.45(03)：212-220.
2、李治中(菠蘿). 深呼吸. 北京：清華大學出版社.
3、中華醫(yī)學會腫瘤學分會,中華醫(yī)學會雜志社.中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南(2023版)[J].中華醫(yī)學雜志,2023.103(27):2037-2074.
4、非小細胞肺癌診療指南2023. 中國臨床腫瘤學會. 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2023.
5、中國腫瘤整合診治指南(CACA)-肺癌(2022年版).
6、Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
7、黃浩祺,劉志華,陳潔,趙盼盼,張科平,崔倩,林丹義,許潔. 非小細胞肺癌ALK基因FISH檢測出現(xiàn)不典型信號的處理方法. 臨床與實驗病理學雜志,2022.38(10):1262-1263.
8、吳菡,孫蘇安,劉海燕,劉文杰,黃建.非小細胞肺癌EGFR基因突變與EML4-ALK融合基因的表達及其臨床病理特征[J].實用醫(yī)學雜志,2018.34(13):2119-2122.
9、Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(15):3704. Published 2021 Jul 23.
10、Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.
11、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.
