安羅替尼作為一種新型多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以通過(guò)腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程和腫瘤免疫微環(huán)境重編程三大機(jī)制來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。
下面就讓我們一起走近安羅替尼抗腫瘤的第一大機(jī)制——腫瘤血管基質(zhì)重編程，其余兩大機(jī)制將在之后為大家詳細(xì)敘述。
腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵
我們身體所需要的各種養(yǎng)分都需要通過(guò)血管來(lái)運(yùn)輸。相對(duì)于正常細(xì)胞而言，癌細(xì)胞對(duì)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求更高，細(xì)胞分裂需要更多的養(yǎng)分，轉(zhuǎn)移入侵也需要養(yǎng)分，因此腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中會(huì)形成大量的新生血管，這些新生的血管為腫瘤的生長(zhǎng)提供其所需要的營(yíng)養(yǎng)供給，同時(shí)向遠(yuǎn)處擴(kuò)散腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)不同部位形成新的轉(zhuǎn)移灶。
1945年Algire首次提出“腫瘤血管生成”的概念，1971年Folkman進(jìn)一步提出血管生成與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，并可以通過(guò)抑制血管生成，切斷營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，也就是著名的“腫瘤饑餓療法”。該理論的出現(xiàn)為抗腫瘤血管生成藥物提供了研究方向和理論基礎(chǔ)[1]。
腫瘤血管新生
那么抗腫瘤血管生成藥物究竟是如何發(fā)揮作用的呢?首先來(lái)了解一下腫瘤血管生成的機(jī)制
腫瘤血管生成是指在原有血管基礎(chǔ)上生成以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)，并在腫瘤組織內(nèi)建立血液循環(huán)的過(guò)程。腫瘤血管生成受多種促血管生成因子和血管生成抑制因子的調(diào)節(jié)[2]。
腫瘤組織的血管雜亂無(wú)章，并且存在大量的分支滲漏血管，血管通透性大大增加。這造成了間質(zhì)流體壓力升高以及血液灌注和氧合減少，導(dǎo)致腫瘤組織區(qū)域極度缺氧和藥物輸送不足，就像是漏水的管道，雖然源源不斷地往身體輸送著藥物，但最后到達(dá)病灶內(nèi)的卻所剩無(wú)幾。這些改變反過(guò)來(lái)又會(huì)引起腫瘤進(jìn)展、侵犯周圍組織、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和化療難治性[3]。
安羅替尼的腫瘤血管基質(zhì)重編程作用，除了抑制血管新生，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源之外，還能促進(jìn)腫瘤血管正�；�。增強(qiáng)藥物遞送，并導(dǎo)致滲漏減少，灌注增強(qiáng)，以阻止腫瘤的進(jìn)一步惡化。正常化的腫瘤血管系統(tǒng)可以使化療、靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等的遞送得到高度增強(qiáng)，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用[3,4]。這就像把剛剛漏水的管道修理好，因此輸送進(jìn)身體的藥物可以正常而且足量地到達(dá)病灶內(nèi)，充分發(fā)揮作用。
腫瘤血管正常化的示意圖
安羅替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗血管藥物，是通過(guò)哪些方法達(dá)到抑制腫瘤血管生成，促進(jìn)血管正�；目鼓[瘤效果呢?
釜底抽薪——安羅替尼有效抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源
VEGF、PDGF和 FGF是三種主要的促血管生成因子，它們所介導(dǎo)的三條信號(hào)通路是調(diào)控腫瘤血管新生的主要機(jī)制[5]。
分子機(jī)制研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，安羅替尼可同時(shí)抑制三種主要的促血管生成因子的受體，VEGFR、PDGFR和 FGFR，通過(guò)抑制血管形成相關(guān)的三條信號(hào)通路，全面阻斷腫瘤血管新生，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，并且安羅替尼的抑制作用優(yōu)于舒尼替尼和索拉非尼等其他藥物[6-10]。
安羅替尼通過(guò)多通路阻斷腫瘤血管新生
暗度陳倉(cāng)——安羅替尼促進(jìn)腫瘤血管正常化，增加藥物遞送
一項(xiàng)探討安羅替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，安羅替尼不僅可以顯著抑制腫瘤新生血管，還可以改變腫瘤血管基質(zhì)，促進(jìn)血管正常化，從而改善血管形態(tài)和腫瘤血液灌注，使得血管滲漏減少，缺氧緩解，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)液壓恢復(fù)正常，進(jìn)而增加化療藥物在腫瘤組織分布，進(jìn)一步加強(qiáng)抗腫瘤效果[11]。
并肩作戰(zhàn)——安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKI和化療等，具有協(xié)同增效作用
研究顯示，安羅替尼可增加化療、靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤組織中的分布，是聯(lián)合其他藥物具有協(xié)同增效作用的機(jī)制之一。
在肺癌[12-16]、軟組織肉瘤[17,18]、食管磷癌[19,20]、卵巢癌[21,22]等腫瘤治療中，均有多項(xiàng)研究證實(shí)，安羅替尼聯(lián)合化療或靶向藥物(如吉非替尼、尼拉帕利)可以顯著控制腫瘤生長(zhǎng)，改善患者生存。
總結(jié)：
腫瘤血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，成熟的腫瘤血管基質(zhì)結(jié)構(gòu)混亂導(dǎo)致組織極度缺氧，而且藥物輸送不足;安羅替尼作為多靶點(diǎn)小分子抗血管生成藥物，可以通過(guò)有效抑制VEGF、PDGF、FGF信號(hào)通路，來(lái)抑制腫瘤血管新生;同時(shí)促進(jìn)腫瘤血管的正�；�，增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織，因此聯(lián)合化療、靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑，具有協(xié)同增效的作用。
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