二戰(zhàn)時(shí)，一艘載滿(mǎn)芥子氣毒氣彈的輪船在意大利巴厘港爆炸，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，很多暴露于芥子氣中的當(dāng)?shù)剀娒瘢淞馨徒M織與骨髓的生長(zhǎng)受到了抑制。在此基礎(chǔ)上，藥理學(xué)家Louis Goodman和Alfred Gilman從芥子氣中提取出氮芥物質(zhì)并證實(shí)了氮芥可有效抑制淋巴瘤的生長(zhǎng)，從此開(kāi)啟了化學(xué)藥物治療腫瘤的時(shí)代。
時(shí)至今日，雖然免疫治療、靶向治療等新型療法層出不窮，但化療依然是癌癥治療的中流砥柱。而最初導(dǎo)致化療誕生的骨髓抑制現(xiàn)象，現(xiàn)在也依然是化療最常見(jiàn)的一類(lèi)不良反應(yīng)，其中又以骨髓抑制導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少最為嚴(yán)重。根據(jù)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞減少可以分為4個(gè)等級(jí)[1]。
對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)也就越高[2]。為了避免嚴(yán)重感染等更加難以處理的情況發(fā)生，出現(xiàn)3級(jí)或以上中性粒細(xì)胞減少的患者往往要減少化療劑量、推遲化療時(shí)間，或者更換化療方案甚至是終止化療。
中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)越高
而減少化療劑量的代價(jià)是十分慘痛的：化療劑量越低，患者生存率越差。根據(jù)意大利一項(xiàng)研究，在接受CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）輔助聯(lián)合化療方案的乳腺癌患者中[3]：
接受85%或以上計(jì)劃劑量的患者，20年生存率為52%
接受65%~84%計(jì)劃劑量的患者，20年生存率為32%
接受65%以下計(jì)劃劑量的患者，20年生存率只有25%，與安慰劑組相似
化療劑量越低，患者生存率越差
為降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）的發(fā)生率，保證化療順利完成，臨床上常常會(huì)應(yīng)用升白針進(jìn)行干預(yù)。“升白針”的主要有效成分是粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞生成和成熟的作用。“升白針”的應(yīng)用使得很多化療患者得以繼續(xù)接受治療，成為幫助患者打好化療持久戰(zhàn)的有力武器。
目前臨床上常用的G-CSF有短效和長(zhǎng)效兩種，兩者的作用原理是類(lèi)似的，主要都是刺激骨髓造血，區(qū)別主要在于作用時(shí)間的長(zhǎng)短：長(zhǎng)效G-CSF作用時(shí)間長(zhǎng)，每個(gè)化療周期只需注射一次，應(yīng)用更加方便；短效G-CSF藥效持續(xù)時(shí)間短，需要頻繁注射，注射期間要經(jīng)常抽血復(fù)查。
升白針可以提前用嗎？
在誕生之初，升白針主要是用來(lái)治療已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或FN的患者，雖說(shuō)亡羊補(bǔ)牢為時(shí)未晚，但升白針能否提前應(yīng)用以防患于未然呢？相關(guān)研究顯示，在發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少或FN之前，提前使用升白針來(lái)預(yù)防，可以有效降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或FN的發(fā)生率[4-7]。
升白針的預(yù)防性使用可以分成兩類(lèi)：
針對(duì)接受高FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，或接受中FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案并伴有FN風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，可以在首次化療時(shí)就開(kāi)始預(yù)防性使用升白針，也就是一級(jí)預(yù)防；
針對(duì)在此前化療周期中發(fā)生過(guò)FN的患者，在后續(xù)化療時(shí)預(yù)防性使用升白針，也就是二級(jí)預(yù)防。
相關(guān)薈萃分析顯示，一級(jí)預(yù)防使用短效升白針，F(xiàn)N發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低57%；而使用長(zhǎng)效升白針的話(huà)，由于使用方便，患者依從性更好，效果更加明顯，F(xiàn)N發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低73%[4]。
另外還有研究報(bào)道，一級(jí)預(yù)防使用長(zhǎng)效G-CSF可顯著降低患者中性粒細(xì)胞減少相關(guān)住院率[5] 及感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。二級(jí)預(yù)防的效果雖然比一級(jí)預(yù)防差一些，但也能有效降低FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。
升白針有什么副作用？
對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)，適當(dāng)?shù)纳资侵ν瓿芍委�，獲得最佳療效的保障，但升白的副作用也需要重視。目前常見(jiàn)的主要不良反應(yīng)包括骨痛、局部過(guò)敏反應(yīng)等。
升白針主要的不良反應(yīng)就是骨痛。在注射升白針以后，骨髓受刺激增殖擴(kuò)張，產(chǎn)生的免疫細(xì)胞也會(huì)受刺激分泌一些細(xì)胞因子，造成炎癥和疼痛[8]。同時(shí)，CSF還有募集炎性細(xì)胞的作用，會(huì)讓周?chē)耐从X(jué)神經(jīng)更為敏感。
在非格司亭的II期和III期臨床試驗(yàn)中，大約有10%的患者會(huì)發(fā)生骨痛，3%的患者會(huì)發(fā)生重度骨痛[9]。對(duì)于升白針引起的骨痛，一般可以使用NSAIDs類(lèi)藥物止痛；NSAIDs無(wú)效的患者，可以進(jìn)一步使用阿片類(lèi)止痛藥或萘普生、氯雷他定等抗組胺藥治療[10]；有研究顯示，在注射升白針當(dāng)天服用抗組胺藥萘普生，有助于預(yù)防升白針引起的骨痛[11]。
過(guò)敏反應(yīng)也是升白針的常見(jiàn)不良反應(yīng)，這可能與長(zhǎng)效升白針中的聚乙二醇成分有關(guān)[12]。
目前的第二代升白針都是通過(guò)聚乙二醇包被實(shí)現(xiàn)G-CSF的長(zhǎng)效化，而現(xiàn)代生活中，由于牙膏、洗發(fā)液等很多日化用品都含有聚乙二醇，導(dǎo)致很多人體內(nèi)存在聚乙二醇抗體，這就使得采用聚乙二醇化技術(shù)路線(xiàn)的第二代長(zhǎng)效升白針較易引發(fā)過(guò)敏。
長(zhǎng)效升白針引起的過(guò)敏反應(yīng)一般表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹等，給予對(duì)癥治療即可，偶有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，多為個(gè)案報(bào)道。
因此，各位患者千萬(wàn)不要因?yàn)楹ε鹿峭础⑦^(guò)敏反應(yīng)等而拒絕升白，合理升白利大于弊。對(duì)于具有高FN風(fēng)險(xiǎn)的化療患者而言，如果因?yàn)楹ε鹿峭�、過(guò)敏反應(yīng)而不進(jìn)行升白治療，有可能會(huì)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少造成嚴(yán)重的感染，或者不得不減少治療劑量，甚至可能造成死亡。
長(zhǎng)效升白新選擇——艾貝格司亭α
除第一代短效升白針和第二代長(zhǎng)效升白針之外，目前第三代長(zhǎng)效升白針艾貝格司亭α也已誕生。不同于第二代長(zhǎng)效升白針的聚乙二醇包被技術(shù)路線(xiàn)，第三代的艾貝格司亭α采用Fc融合蛋白技術(shù)實(shí)現(xiàn)G-CSF的長(zhǎng)效化。
艾貝格司亭α預(yù)充式注射器
作為一種新型長(zhǎng)效升白針，艾貝格司亭α有著不弱于第一代短效升白針?lè)歉袼就ず偷诙L(zhǎng)效升白針培非格司亭的升白效果，同時(shí)安全性更為出眾 [13,14]：
相比于非格司亭，艾貝格司亭α的骨痛發(fā)生率更低，使用更為便捷，患者依從性更好；
相比于培非格司亭，艾貝格司亭α不含具有致敏性的聚乙二醇、吐溫80等成分，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率更低。
在今年5月9日，艾貝格司亭α獲批上市，為癌癥患者打好化療持久戰(zhàn)提供了有力的新武器，幫助癌癥患者進(jìn)一步減輕化療期間的身體負(fù)擔(dān)。期待這一新型長(zhǎng)效升白針能夠?yàn)楦嗄[瘤患者長(zhǎng)期生存保駕護(hù)航。
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